E
HLERS-DANLOS ….? 

 

De EhlersDanlos-syndromen (EDS)  en gerelateerde aandoeningen omvatten een klinisch variabele en genetisch heterogene groep van zeldzame erfelijke monogene bindweefselaandoeningen die worden gekenmerkt door opmerkelijke hypermobiliteit van het gewricht, abnormale huidtextuur en weefselfragiliteit (waaronder huidfragiliteit met abnormale littekens, vasculaire kwetsbaarheid met gemakkelijke blauwe plekken en een variabele neiging tot bloeden) en andere manifestaties van gegeneraliseerde kwetsbaarheid van zacht bindweefsel.   

EDS is dus een brede term voor een groep erfelijke bindweefselaandoeningen geclassificeerd volgens de fenotypische kenmerken. Afhankelijk van het EDS-subtype en het onderliggende genetische defect, kunnen deze manifestaties en hun gevolgen variëren van bijna subklinisch tot ernstig slopende en zelfs levensbedreigende ziekten. 

 

 


EVEN TERUG IN DE TIJD
 

 

Sinds de ontdekking van EDS zijn er door clinici vijf verschillende classificatiesystemen gebruikt.  De Villefranche-nosologie, de meest recente nosologie die tot 2017 werd gebruikt, herkende zes EDS-subtypen volgens belangrijke en minder belangrijke klinische criteria.   

In 1997 werden zes EDS-subtypen gedefinieerd, waaronder het klassieke, vasculaire, hypermobiliteit, kyfoscoliosearthrochalasie en dermatosparaxis-subtype, en voor elk van deze subtypen werden klinische diagnostische criteria vastgesteld (de ‘Villefranche-classificatie voor EDS’). De meeste van deze aandoeningen bleken te worden veroorzaakt door biochemische en / of moleculaire defecten in fibrillaire collageentypen I, III en V, of in hun modificerende enzymen.  

Sinds de introductie van de Villefranche-nosologie is het onderzoek naar EDS uitgebreid en zijn er nieuwe subtypes ontdekt. Daarom werd een bijgewerkt classificatiesysteem voor EDS voorgesteld.  

 


DE WETENSCHAP GAAT VOORUIT…
 

 

EDS is een complexe aandoening die wordt veroorzaakt door mutaties in genen die betrokken zijn bij de structuur en biosynthese van collageen. Het nieuwste EDS-classificatiesysteem kan dienen als diagnostisch kader voor klinische evaluatie van patiënten met vermoedelijke EDS. 
 

De komst van de volgende generatie sequencing in genetisch onderzoek en diagnostiek breidde de kennis op de moleculaire basis van EDS uit en verhoogde het aantal patiënten met een in het laboratorium bewezen diagnose.  

Het International Consortium on EDS, opgericht in 2012, heeft de International Classification of the Ehlers-Danlos Syndromes 2017 opgesteld, waarin 13 klinische subtypes van EDS zijn afgebakend op basis van hun klinische manifestaties.  Voor elk subtype werden belangrijke klinische criteria voorgesteld, die een hoge specificiteit bieden voor diagnose. 

Minder specifieke criteria zijn ontwikkeld met minder specificiteit; ze kunnen worden gebruikt om een ​​klinische diagnose van vermoedelijke EDS te ondersteunen.  Elk subtype kreeg een naam die de karakteristieke fenotypische manifestaties ervan beschrijft.  

 

BIJGEWERKT KLINISCH CLASSIFICATIESYSTEEM… 

 

In maart 2017 identificeerde een bijgewerkte internationale classificatie van EDS en aanverwante aandoeningen 13 varianten met mutaties in 19 verschillende genen.  Het is duidelijk geworden dat verschillende moleculaire routes betrokken zijn bij de etiologie van deze aandoeningen, aangezien veel EDS-varianten worden veroorzaakt door mutaties in genen die betrokken zijn bij de biogenese van collageen en in die van andere moleculen van de extracellulaire matrix, zoals tenascin-X.  

Naast het bijgewerkte klinische classificatiesysteem, stelde de internationale classificatie van de EhlersDanlos-syndromen van 2017 ook een genetisch classificatiesysteem voor. 

Dit systeem organiseert de klinische subtypes in zes groepen, A tot en met F, volgens hun onderliggende pathogenetische mechanismen. Het op deze manier groeperen van de subtypes is gunstig voor zowel de ontwikkeling van behandelingsopties als voor het begeleiden van toekomstig EDS-onderzoek.  

 

Groep A (cEDSvEDSaEDSdEDScvEDS): aandoeningen van de verwerking van collageen en aandoeningen van de primaire structuur van collageen 

Groep B (kEDS): een stoornis van het vouwen of verknopen van collageen 

Groep C (clEDS en mEDS): stoornissen in de structuur en functie van de myomatrix 

Groep D (spEDS [B3GALT6- en B4GALT7-subtypes] en mcEDS): aandoeningen van de glycosaminoglycaan-biosynthese 

Groep E (pEDS): een aandoening van de complementroute 

Groep F (spEDS [SLC39A13-subtype] en BCS): Aangenomen wordt dat dit aandoeningen zijn van intracellulaire processen; de pathogenetische mechanismen van deze subtypes zijn echter niet goed begrepen. 

Omdat het genetische mechanisme van hEDS onbekend is, wordt het niet in deze groepen opgenomen.  


GEEN HERKENNING VAN SIGNALEN 
ZORGT VOOR VEEL SCHADE …. 

 

Een snelle herkenning van EDS wordt vaak niet bereikt en de diagnose komt meestal laat op.  Bij sommige patiënten kan de diagnose tijdens hun jeugd worden gesteld; anderen worden mogelijk pas op volwassen leeftijd gediagnosticeerd.  Afdoend onderzoek naar de gemiddelde tijdsduur tot de diagnose EDS ontbreekt; een studie gepubliceerd door Hamonet en collega’s in 2018 rapporteerde echter gemiddeld 22 jaar vanaf het begin van de symptomen tot de diagnose.  

Patiënten kunnen door veel zorgverleners worden gezien voordat ze de diagnose EDS krijgen. Vroege herkenning en diagnose van EDS gaan gepaard met betere klinische resultaten en kunnen onnodig gebruik van medische middelen en testen verminderen. Een vroege diagnose kan ook helpen de ernst van de symptomen te verminderen, complicaties te voorkomen en de levenskwaliteit van de patiënt te verbeteren.  

 


DIAGNOSE = COMPLEX 

 

Het diagnosticeren van EDS wordt om verschillende redenen als complex beschouwd. De opleiding van medische professionals omvat vaak geen uitgebreide opleiding over de diagnose en het beheer van EDS. Bovendien kunnen veel tekenen en symptomen subtiel zijn, en daardoor clinici mogelijk niet gemakkelijk waarschuwen voor de mogelijkheid van een onderliggende pathologie. Kenmerken van EDS overlappen vaak met symptomen van andere bindweefselaandoeningen, zoals gewrichts-hypermobiliteitssyndroom , Marfan-syndroom of osteogenesis imperfecta. Klinische differentiatie tussen de EDS-subtypes kan ook moeilijk zijn vanwege overlappende klinische bevindingen.  

Zodra de arts bij een patiënt een klinisch vermoeden van EDS heeft, is een verwijzing naar een geneticus voor genetisch onderzoek nodig om de diagnose te bevestigen. hEDS is echter het enige subtype dat geen bevestigende genetische test heeft. Daarom moet de diagnose van deze aandoening klinisch blijven.  

Veel patiënten met EDS blijven echter nog steeds zonder een laboratoriumbevestiging. Dit geldt vooral voor patiënten met hypermobiele EDS, waarschijnlijk het meest voorkomende EDS-subtype. Dit gebrek aan kennis draagt ​​bij aan de last van de patiënt. Bovendien voldoen veel individuen met symptomatische hypermobiliteit van het gewricht en / of kenmerken van EDS niet aan de criteria die zijn opgenomen in de nieuwe EDS-nosologie en blijven ze zonder een “identiteit”. 

Personen met specifieke secundaire musculoskeletale manifestaties nu echter aangeduid met de beschrijvende term “hypermobiliteitsspectrumstoornissen”. Momenteel zijn hypermobiliteitsspectrumstoornissen variabele condities “op de brug” tussen niet-syndromale, asymptomatische gewrichtshypermobiliteit en hypermobiele EDS.  Ook klinisch management wordt ondersteund door gegevens met weinig bewijs. 

EDS werd ooit beschouwd als een relatief zeldzame aandoening, maar naarmate de wetenschappelijke kennis van EDS toeneemt, zijn clinici over de hele wereld het erover eens dat het ondergediagnosticeerd is. Het abnormale collageen kan vrijwel elk lichaamssysteem aantasten.  De presentatie en de ernst van EDS variëren van niet-detecteerbare of zeer milde symptomen tot ernstige of zelfs levensbedreigende ziekten. Deze heterogeniteit in presentatie kan de diagnose van EDS tot een klinische uitdaging maken.  

 


KLINISCH MANAGEMENT … ?
  

 

Klinische praktijkrichtlijnen (CPG’s) zijn systematisch ontwikkelde verklaringen die aanbevelingen bevatten om de arts en patiënt te helpen beslissingen te nemen over passende gezondheidszorg voor specifieke klinische omstandigheden.  Ze worden geïnformeerd door een systematische review van bewijs en een beoordeling van de voordelen en nadelen van alternatieve zorgopties.   

Richtlijnen van goede kwaliteit voor diagnose, monitoring en behandeling van EDS hebben echt de patiëntenzorg nodig. 

In de praktijk is de huidige evidence-based literatuur met betrekking tot klinische richtlijnen voor de EDS beperkt in omvang en kwaliteit, en er is onvoldoende onderzoek naar de klinische kenmerken en interventies, en klinische besluitvorming is momenteel gebaseerd op theoretisch en beperkt bewijsmateriaal. 

 


Onvervulde behoeften van clinici
 

 

Dit is het eerste overzicht met een overzicht van de momenteel beschikbare klinische richtlijnen voor EDS. De term EDS omvat een klinisch variabele en genetisch heterogene groep van erfelijke bindweefselaandoeningen, vertegenwoordigd door ten minste 13 verschillende EDS-subtypes. De aandoeningen zijn zeldzaam, literatuur schaars en richtlijnen van goede kwaliteit ontbreken. Door dit gebrek aan informatie kan een groot aantal onvervulde behoeften voor zowel clinici als patiënten als volgt worden vastgesteld. 

Er is een gebrek aan goede gegevens over prevalentie, natuurlijke geschiedenis, klinische kenmerken, risico op hart- en vaatcomplicaties, medische behandelingen, chirurgie en zwangerschap bij EDS. 

Webgebaseerde registers van EDS ontbreken en de werkelijke prevalentie en klinische kenmerken van de aandoeningen zijn moeilijk in te schatten. 

Opheldering van de pathogenese van kenmerken die de kwaliteit van leven van de getroffen personen beïnvloeden, kan de medische zorg verhogen. 

Identificatie van klinisch betrouwbare biomarkers kan artsen helpen om de aandoeningen vroegtijdig en correct te diagnosticeren en te voorspellen. Verder moeten geavanceerde instrumentele beeldvormingstechnieken worden geïmplementeerd in de EDS-zorg. 

Er is behoefte aan medische gemeenschapsvoorlichting en advies, ook om beoefenaars te instrueren om potentiële patiënten met EDS correct te individualiseren of ten minste één keer vermoed te hebben dat de diagnose de patiënt naar de verwijzingscentra leidt. 

Bovendien bestaat er momenteel geen consensus over de beste praktijken voor medisch toezicht, medische interventie of chirurgische interventie met betrekking tot de verschillende EDS-subtypes. 

Toekomstig onderzoek zou zich moeten concentreren op de opheldering van de pathogenese van kenmerken die van invloed zijn op de levenskwaliteit van de getroffen individuen, diagnose en progressie op verschillende leeftijden, en op de identificatie van klinisch betrouwbare biomarkers en richtbare signaalroutes en cellulaire processen voor mogelijke gepersonaliseerde therapieën.  

Bijzondere aandacht moet worden besteed aan pijn, vermoeidheid en cardiovasculaire complicaties van EDS. Daarnaast is de ontwikkeling van evidence-based aanbevelingen voor de beoordeling en behandeling van deze aandoeningen van cruciaal belang voor het optimaliseren van activiteiten van clinici en het verbeteren van de gezondheidstoestand van de patiënt. 

 


Onvervulde behoeften van patiënten
 

 

De EDS-nosologie werd in 2017 opnieuw gedefinieerd in 13 zeldzame en complexe erfelijke bindweefselaandoeningen met een prevalentie variërend van ongeveer 1: 5000 tot ultrazeldzaam waarbij slechts enkele patiënten of families in de wereld zijn geïdentificeerd. In 2018 is een 14 type toegevoegd. 

Hoewel de nieuwe nosologie EDS onder de aandacht heeft gebracht, hebben patiënten nog steeds moeite om snel toegang te krijgen tot de juiste diagnose en behandeling. Niet veel artsen zijn opgeleid om EDS te herkennen of weten niet hoe ze dit moeten behandelen. In veel Europese landen en daarbuiten zijn er geen diagnostische centra of experts beschikbaar voor patiënten. 

Sommige van de zeldzamere typen kunnen levensbedreigende complicaties hebben en worden vaak alleen herkend als er een (bijna) dodelijke gebeurtenis is opgetreden (bijvoorbeeld in het vasculaire type EDS). Aangezien er weinig of bijna geen educatieve informatie beschikbaar is voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en patiënten, zijn er veel onvervulde behoeften op dit gebied. 

De meeste patiënten met EDS lijden aan gegeneraliseerde hypermobiliteit van het gewricht, chronische wijdverbreide pijn en vermoeidheid. Pijnbehandeling is complex en vereist meestal begeleiding van een gespecialiseerde pijnkliniek en de ondersteuning van een geïntegreerd revalidatieprogramma. Klinische ervaring suggereert dat medicinale marihuana een succesvol alternatief kan zijn voor opioïden. In veel landen in de EU is deze behandeling echter niet beschikbaar. 

Vanwege de kwetsbaarheid van het weefsel verdient conservatieve behandeling de voorkeur boven chirurgie. Om het dagelijks leven te verbeteren, hebben veel patiënten orthesen nodig om hypermobiele gewrichten, mobiliteitshulpmiddelen, hulpmiddelen voor zelfzorg en huishouden, etc. te stabiliseren. Helaas worden de behoeften van patiënten vaak verkeerd begrepen, omdat hun belangrijkste problemen ‘onzichtbaar’ zijn. Zo is gewrichtshypermobiliteit moeilijk waar te nemen, tenzij beoordeeld met specifieke klinische tests. 

Management omvat doorgaans een multimodale benaderingPatiënten met EDS worden symptomatisch behandeld omdat de aandoening niet te genezen is. 17 Er zijn echter geen richtlijnen opgesteld voor het behandelen van patiënten met EDS en de behandeling verschilt aanzienlijk van patiënt tot patiënt. De symptomen van de patiënt worden gedocumenteerd door middel van een uitgebreide anamnese en lichamelijk onderzoek en waarbij men vervolgens naar de juiste specialisten verwezen wordt. Omdat EDS doorgaans meerdere orgaansystemen omvat, brengt het management vaak gezamenlijke inspanningen met zich mee tussen zorgverleners uit verschillende specialismen.  

Op dit moment is EDS niet te genezen, maar alleen ‘behandelbaar’. Patiënten die pijn vertonen, hebben multidisciplinaire zorg nodig, waaronder pijnmedicatie, intensieve fysiotherapie, podotherapie, psychologie, ergotherapie en voldoende bracing. Vaak is een holistische of alternatieve benadering (bijv. osteopathie) complementair aan de normale behandeling. Helaas worden veel behandelingsopties niet vergoed, ook niet als ze de kwaliteit van leven van patiënten met EDS aanzienlijk verbeteren. 

Momenteel wordt een groot aantal patiënten niet serieus genomen of zelfs beschuldigd van hypochondrie, Munchausen of Munchausenby-proxy. Als zodanig gaan psychiatrische diagnoses soms vooraf aan de eigenlijke diagnose. Bovendien is soms psychologische follow-up nodig, aangezien de lange weg naar de juiste diagnose en de juiste behandeling van de symptomen vaak bijdraagt ​​aan angst en depressie. 

Patiënteneducatie is een belangrijk onderdeel van ziektebeheer en kan manieren omvatten om ongewenste gewrichtsgebeurtenissen, zoals ontwrichting, te voorkomen. 17 Een gezonde levensstijl kan patiënten helpen gewrichten te versterken, gewrichtsschade te voorkomen en kan later in het leven een toename van gewrichtspijn helpen voorkomen. Daarnaast kunnen fysiotherapie en ergotherapie nuttig zijn.  

Verschillende studies hebben een verband aangetoond tussen EDS, psychische problemen en verminderde kwaliteit van levenVeel patiënten zijn vatbaar voor angst, depressie, handicap en sociaal isolement.  Patiënten bij wie de diagnose EDS is gesteld, hebben mogelijk psychologische ondersteuning nodig en vroege interventie kan tot betere klinische resultaten leiden.  


NOOD AAN GESPECIALISEERDE ZORG …
 

 

Kortom, de EDS-gemeenschap heeft nog een lange weg te gaan. Veel behoeften zijn niet vervuld, waaronder toegang tot zorg en behandeling, educatieve therapie, professioneel onderwijsprogramma en bewustzijn. Met een sterke ERN samen met patiënten, experts, gezondheidscentra en patiëntenorganisaties als partners, kunnen deze doelen in de loop van de tijd worden bereikt. 

Snelle herkenning, diagnose en start van behandeling bij patiënten met EDS gaan gepaard met betere klinische resultaten en kwaliteit van leven. Hoewel er een bijgewerkt systeem voor het diagnosticeren van de subtypes van EDS is opgesteld, bestaan ​​er geen standaardcriteria voor het behandelen van het syndroom, verwijzing naar meerdere medisch specialisten is doorgaans vereist. 

 

Ben J Med Genet C SeminMed Genet.2017 mrt; 175 (1): 8-26. doi: 10.1002 / ajmg.c.31552.

Miller, Erin PA-C; Grosel, John M. MD – Journal of the American Academy of Physician Assistants: April 2020 

 
 
Bloom L, Byers P, Francomano C, et al. Het internationale consortium over de Ehlers-Danlos-syndromen. Ben J Med Genet C Semin Med Genet . 2017; 175 (1): 5-7.

Malfait F, Francomano C, Byers P, et al. De internationale classificatie van 2017 van de Ehlers-Danlos-syndromen. Ben J Med Genet C Semin Med Genet . 2017; 175 (1): 8-26.

Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, et al Ehlers-Danlos-syndromen: herziene nosologie, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation (VS) en Ehlers-Danlos Support Group (VK). Ben J Med Genet . 1998; 77 (1): 31-37.

Malfait F. Vasculaire aspecten van de Ehlers-Danlos-syndromen . Matrix Biol 2018; 71-72 : 380-95. 10.1016 / j.matbio.2018.04.013  

Hamonet C, Schatz PM, Bezire P, et al.Cognitieve en psychopathologische aspecten van het Ehlers-Danlos-syndroom - ervaring in een gespecialiseerd medisch consult. Res Adv Brain Disord Ther . 2018; 2018 (1): 1-5.

Cutolo M, Castellani P, Borsi L, et al. . Veranderde fibronectineverdeling in gekweekte fibroblasten van patiënten met het Ehlers-Danlos-syndroom . Clin Exp Rheumatol 1986; 4 : 125–8.  

Castori M. Pijn bij Ehlers-Danlos-syndromen: manifestaties, therapeutische strategieën en toekomstperspectieven. Deskundige mening Weesgeneesmiddelen . 2016; 4 (11): 1145–1158. 

Callewaert B, Malfait F, Loeys B, De Paepe A. Ehlers-Danlos-syndromen en het Marfan-syndroom. Best Pract Res Clin Rheumatol . 2008; 22 (1): 165–189. 

Woolf SH, Grol R, Hutchinson A, et al. . Klinische richtlijnen: mogelijke voordelen, beperkingen en nadelen van klinische richtlijnen . BMJ 1999; 318 : 527–30. 10.1136 / bmj.318.7182.527  

Richtlijnen voor klinische praktijken die we kunnen vertrouwen, Graham R, Mancher M, Wolman DM, Comité voor normen voor het ontwikkelen van betrouwbare richtlijnen voor klinische praktijken . Washington DC: National Academy of Medicine, 2011 

Joseph AW, Joseph SS, Francomano CA, Kontis TC. Kenmerken, diagnose en beheer van Ehlers-Danlos-syndromen: een overzicht. JAMA Facial Plast Surg . 2018; 20 (1): 70–75. 

Yen JL, Lin SP, Chen MR, Niu DM. Klinische kenmerken van het Ehlers-Danlos-syndroom . J Formos Med Assoc . 2006; 105 (6): 475–480. 

Bregant T, Klopcic Spevak M. Ehlers-Danlos-syndroom : niet alleen gezamenlijke hypermobiliteit . Case Rep Med . 2018; 2018: 5053825. 

Morlino S, Piedimonte C, Castori M. Herkennen en behandelen van het Ehlers-Danlos-syndroom (en): de noodzaak van een multidisciplinaire aanpak. Cuadernos de Neuropsicologia: Panamerican Journal of Neuropsychology . 2016; 10: 95-109. 

Challal S, Minichiello E, Funalot B, Boissier MC. Ehlers-Danlos-syndroom in reumatologie: diagnostische en therapeutische uitdagingen. Joint Bone Spine . 2015; 82 (5): 305-307. 

Gazit Y, Jacob G, Grahame R. Ehlers-Danlos-syndroom - hypermobiliteitstype: een veel verwaarloosde multisysteemstoornis. RaMBaM Maimonides J Med . 2016; 7 (4): 1-10. 

Zeitoun JD, Lefèvre JH, de Parades V, et al.Functionele spijsverteringssymptomen en kwaliteit van leven bij patiënten met het Ehlers-Danlos-syndroom: resultaten van een nationaal cohortonderzoek bij 134 patiënten. PLoS One . 2013; 8 (11): 1-8.

 

Baban A, Castori M, middelen P. Farmacologische middelen, diagnostische benadering en coördinatie van zorg bij gewrichtsgerelateerde hypermobiliteitsstoornissen . Expert Rev Clin Pharmacol 2018; 11 : 689–703. 10.1080 /
17512433.2018.1497973